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創下里程碑!PD-1抗體成“廣譜抗癌藥”Science論文出爐

轉載于 2017-06-10 Chen 生物探索

生物探索
 
編者按
 

上個月,FDA批準PD-1抗體Keytruda成為首款不依據腫瘤來源,而依據生物標志物進行區分的抗腫瘤療法。本周,《科學》雜志發表了一篇重要論文,進一步證實了Keytruda作為“廣譜抗癌藥”的實力。

 

 

作為革命性癌癥免疫療法的關鍵組成部分,PD-1/PD-L1抗體因其驚人的“抗癌業績”受到了極大的關注。

自2014年以來,FDA已經批準PD-1/PD-L1抗體用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌以及攜帶微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的實體瘤。

 

里程碑!PD-1抗體成首個不區分腫瘤來源的抗癌療法

 

在這些適應癥獲批時,有“兩件事”引起了不小的轟動。一件事是,PD-1抗體Keytruda在去年10月被批準用于非小細胞肺癌一線治療;另一件事是,上個月,FDA批準Keytruda成為首款“廣譜抗癌藥”,用于治療“MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤。這是美國FDA首次基于腫瘤生物標志物而不是腫瘤原始位置批準了一個新藥。

為了驗證Keytruda治療攜帶MSI-H或者dMMR實體瘤患者的有效性和安全性,研究團隊開展了5項臨床試驗,共招募了149名癌癥患者,涉及15種腫瘤類型。其中,最常見的癌癥是結直腸癌、子宮內膜癌和其它消化道癌癥。結果顯示,39.6%的患者達到了完全或部分緩解。78%的患者藥物響應持續了6個月以上。

更讓人振奮的消息是,出現響應的腫瘤類型非常廣,包括了10種癌癥。有分析稱,從這個結果看起來,如果確定是MSI-H/dMMR亞型,各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

 

最新論文“登上”Science

6月8日,證實PD-1抗體作為“廣譜抗癌藥”實力的一篇論文最新發表在Science雜志上(論文題目:Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade)。

此前,在一項概念驗證研究中,科學家們前期的工作曾證實,攜帶MMR缺陷(MMR-deficient)的結直腸癌對PD-1抗體Keytruda更加敏感。在這項新研究中,研究人員擴大了研究范圍,評估了PD-1抗體對12種攜帶MMR缺陷的不同晚期腫瘤(圖1、圖2)的治療效果。

圖1:86名患者涉及的12種腫瘤類型

來源:Science

圖2:Mismatch repair deficiency across 12,019 tumors.Mismatch repair deficient tumors were identified in 24 out of 32 tumor subtypes tested, more often in early stage(defined as stage < IV) disease. 

來源:Science

 

該研究相關的臨床試驗(NCT01876511)在2013年9月到2016年9月之間共招募了86名患者。所有患者至少接受過一次先前治療(prior therapy),且招募前出現病情進展。

結果顯示,53%的患者(46人)實現了客觀radiographic緩解,21%的患者(18人)達到了完全緩解。77%的患者(66人)疾病得到控制,包括部分緩解、完全緩解以及病情穩定(stable disease)(表1)。

安全性方面,Keytruda治療這些患者的不良反應是可控的,與其它臨床研究中觀察到不良反應的類似。

來源:Science

此外,對響應患者(responding patient )進行功能分析發現,這類患者中,neoantigen特異性(neoantigen-specific)T細胞克隆在體內快速擴增。這類T細胞能夠對在腫瘤上發現的突變neopeptides起作用。

研究人員認為,這些數據支持了一個假說,即,無論癌癥的組織起源是什么,對于MMR缺陷型癌癥來說,大量的突變neoantigen會使得它們對免疫檢查點阻斷療法更敏感。

 

癌癥免疫療法的“關鍵”

 

這項新研究關于neoantigen的結論讓小編不禁想到了去年發表在Science雜志上的另一篇論文(題目:Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade)。

這篇論文揭示了原發性肺腺癌中neoantigen的表達與總體存活率之間的關系。同時,研究發現,晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者對PD-1藥物和CTLA-4藥物的敏感性在neoantigens豐富的腫瘤中會增強。

具體來說,研究人員發現,肺癌腫瘤響應PD-1抗體Keytruda的13名患者中有12人具有超過70種neoantigen,且其中大部分neoantigen在整個腫瘤中都會表達。然而,不響應Keytruda的18名患者中的16人,要么擁有很少的neoantigen,要么擁有的neoantigen只在某些腫瘤細胞中表達。研究還發現,黑色素瘤患者中neoantigen的數量與患者對CTLA-4抗體Yervoy的敏感性也有類似的關系。

這些研究表明,neoantigens的表達和識別已成為決定癌癥免疫療法臨床療效的主要因素之一。

 

參考資料:Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade

 

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